Cell Cycle：为何高乳腺密度的女性更易患乳腺癌？

         英国曼彻斯特大学和IBM研究院的科学家合作，首次发现了一种生物学机制，能够解释“为什么具有高密度乳腺的女性患乳腺癌的风险更大”。这项研究成果刊登在2014年2月份的《细胞周期》（Cell Cycle）杂志上，对于今后的癌症预防和治疗，具有重要的意义。


　　　通过乳房X线照片检测，乳腺密度更高的女性，具有更致密的乳腺组织，更容易患乳腺癌，但是直到现在，这其中的原因尚不明确。


　　　在英国主要研究组织Breakthrough Breast Cancer的资助支持下，曼彻斯特的科学家们与IBM的研究人员合作，解开了这其中的生物学机制。他们的研究成果，通过在高危患者中使用癌症疗法靶定这些特定的生物学机制，可能有助于改善乳腺癌预防，并有可能为预防性疗法带来新的策略。


　　　曼彻斯特大学的Michael Lisanti教授说：“我们知道，像其它因素如衰老、家族史和某些基因（BRCA 1和BRCA 2）突变的存在一样，高乳腺密度也会大大增加女性患乳腺癌的风险。”
　　　“以前没有人完全理解是什么基础机制在其中发挥作用。利用生物信息学方法，我们已经确定了使致密乳腺组织更有利于肿瘤形成的相关信号通路。这一信号通路可作为生物标志物，能够比当前方法更精确和更容易地识别乳腺癌高危风险的女性。此外，有些药物能够阻断这些通路，因此能够为这些女性提供更有效的预防。”


　　　研究人员使用来自高密度乳腺组织的结构细胞（称为成纤维细胞fibroblasts），制备了一个分子标签。这个标签显示，在高密度乳腺组织的成纤维细胞中，一个细胞通信网络（称为JNK1）被更大程度地激活。我们知道，JNK1网络能够指导细胞释放创建炎症环境的化学物质，而炎症正是肿瘤形成的一个驱动器。


　　　研究小组解释，阻断JNK1网络可切实降低（并可能防止）高密度乳腺组织女性的乳腺癌风险。有趣的是，从高密度组织中分离的成纤维细胞分子标签，也与乳腺肿瘤中发现的成纤维细胞一样，这就是说，干扰JNK1网络的药物，也可能作为已经身患乳腺癌女性的治疗方法。


　　　本文的共同资深作者、曼彻斯特大学癌症科学研究所的Federica Sotgia博士称：“这项研究进一步论述了伦敦外科医生Stephen Paget的早期工作，他在1889年提出了转移性疾病的‘种子和土壤’假说。在这个理论中，‘种子’是癌细胞，而‘土壤’则是为癌细胞提供生长场地的组织。”


　　　“我们的研究，通过研究乳腺的微环境和检测起作用的机制，确定了‘种子’茁壮生长的合适‘土壤’。这可以帮助我们利用新设计的预防性试验，开发和检验阻止癌症发展的新疗法。目前的癌症治疗往往集中在靶定癌细胞，但没有关注靶定纤维化结缔组织，在你得癌症之前可能会首先发展这些组织。”


　　　目前，研究人员计划与曼彻斯特其它世界一流的癌症信号专家合作，包括MCRC主任和英国癌症研究中心首席科学家Nic Jones，他带领的细胞调控实验室研究细胞如何响应周围环境的突发性不利变化，称为环境应力（environmental stress）。他们也将与专门从事乳腺密度研究的Tony Howell教授合作。


　　　IBM计算机生物学研究员Aristotelis Tsirigos表示：“这些结果非常令人兴奋。这提出了癌细胞微环境中的一个新通路可被靶定。”IBM研究院计算机生物学中心的科学家们，提供了分析工具和进行了数据分析，以帮助揭示乳腺癌细胞微环境研究中起作用的生物机制。随着生物数据的日益丰富和可用，依照数据处理的分析方法和高性能计算系统，对于生命科学实验和探索提出新的假说，变得更加的有用。


　　　Howell教授称：“至少50%的癌症风险为遗传性，但是可以通过饮食和生活方式干预来减少激活的细胞应激信号。本研究将有助于癌症预防措施，而不是一旦患上癌症就等待治疗。”


　　　Jones教授指出：“这项乳腺密度的研究分析，为乳腺癌研究中的其它实验性探索提供了一种新的框架。这对于分层医学和乳腺癌预防具有重要的临床和转化意义。”


      原文摘要：
JNK1 stress signaling is hyper-activated in high breast density and the tumor stroma: Connecting fibrosis, inflammation, and stemness for cancer prevention
Abstract: Mammography is an important screening modality for the early detection of DCIS and breast cancer lesions. More specifically, high mammographic density is associated with an increased risk of breast cancer. However, the biological processes underlying this phenomenon remain largely unknown. Here, we re-interrogated genome-wide transcriptional profiling data obtained from low-density (LD) mammary fibroblasts (n = 6 patients) and high-density (HD) mammary fibroblasts (n = 7 patients) derived from a series of 13 female patients. We used these raw data to generate a “breast density” gene signature consisting of >1250 transcripts that were significantly increased in HD fibroblasts, relative to LD fibroblasts. We then focused on the genes that were increased by ≥ 1.5-fold (P < 0.05) and performed gene set enrichment analysis (GSEA), using the molecular signatures database (MSigDB). Our results indicate that HD fibroblasts show the upregulation and/or hyper-activation of several key cellular processes, including the stress response, inflammation, stemness, and signal transduction. The transcriptional profiles of HD fibroblasts also showed striking similarities to human tumors, including head and neck, liver, thyroid, lung, and breast cancers. This may reflect functional similarities between cancer-associated fibroblasts (CAFs) and HD fibroblasts. This is consistent with the idea that the presence of HD fibroblasts may be a hallmark of a pre-cancerous phenotype. In these biological processes, GSEA predicts that several key signaling pathways may be involved, including JNK1, iNOS, Rho GTPase(s), FGF-R, EGF-R, and PDGF-R-mediated signal transduction, thereby creating a pro-inflammatory, pro-proliferative, cytokine, and chemokine-rich microenvironment. HD fibroblasts also showed significant overlap with gene profiles derived from smooth muscle cells under stress (JNK1) and activated/infected macrophages (iNOS). Thus, HD fibroblasts may behave like activated myofibroblasts and macrophages, to create and maintain a fibrotic and inflammatory microenvironment. Finally, comparisons between the HD fibroblast gene signature and breast cancer tumor stroma revealed that JNK1 stress signaling is the single most significant biological process that is shared between these 2 data sets (with P values between 5.40E-09 and 1.02E-14), and is specifically associated with tumor recurrence. These results implicate “stromal JNK1 signaling” in the pathogenesis of human breast cancers and the transition to malignancy. Augmented TGF-β signaling also emerged as a common feature linking high breast density with tumor stroma and breast cancer recurrence (P = 5.23E-05). Similarities between the HD fibroblast gene signature, wound healing, and the cancer-associated fibroblast phenotype were also noted. Thus, this unbiased informatics analysis of high breast density provides a novel framework for additional experimental exploration and new hypothesis-driven breast cancer research, with a focus on cancer prevention and personalized medicine.